Tema esimene teos avaldati 1967. aastal. Esikluulekogu ilmus 1978. aastal, kokku on ta avaldanud 13 luulekogu. Tema luules on vähe rütme ja riime, küll aga sisaldab see inversioone. Seda iseloomustab jõulisus ja sage allegooriate kasutus.

Mihkelson on avaldanud ka neli romaani, kriitilisi esseesid (näiteks "Kirjanduse seletusi") ja mitu lühijuttu.

Tema kirjandusteostes on läbivateks teemadeks Eesti mütoloogia, Eesti ajalugu ja identiteet.

Ene Mihkelson on kahekordne Juhan Liivi luuleauhinna laureaat (1994, 1999).

1983. aastal määrati talle ajakirja Looming preemia, 1991. aastal Eesti kirjanike liidu aastapreemia, 1993. aastal Eesti Raamatu preemia, Eesti kultuurkapitali kirjanduse sihtkapitali aastapreemiad 1995 (luulekogu „Hüüdja hääl”) ja 2007 („Katkuhaud”).

2006. aastal kirjandusteadlaste, kirjandusväljaannete toimetajate, kirjanike ja õppejõudude seas läbi viidud küsitluses osutus taasiseseisvunud Eesti parimaks romaaniks Ene Mihkelsoni "Ahasveeruse uni".

2006. aastal sai Mihkelson rahvusvahelise Herderi auhinna, mille väljaandmist toetas Hamburgis asuv Alfred Toepferi fond. 2010. aastal sai ta Balti assamblee kirjanduspreemia.

2002. aastal omistati Mihkelsonile Valgetähe IV klassi teenetemärk.

Mere ääres seisis vikatiga mees
ja niitis liiva
Vaatasin teraselt Jah liiva nii-
tis mees
ja lained seisid tardunult ta
selja taga Kui vaba peab
olema et teha sellist mõttetust
päise päeva ajal
keha kahvatu kui valgest
pronksist ja musklid mõnust
mängimas

Kogust “Hüüdja hääl” (1993)